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Berkowitz, Ross;Goldstein, Donald EMBARAZO MOLAR Revista del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá, Vol. 28, Núm. 3, 2009, pp. 129-134 Asociación de Profesionales del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá Argentina
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Revista del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá ISSN (Versión impresa): 1514-9838 asociacionsarda@yahoo.com.ar Asociación de Profesionales del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá Argentina

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Actualización

EMBARAZO MOLAR
Ross Berkowitza y Donald Goldsteina Traducción: Dra. Carla C. Oterob
Publicado en N Engl J Med 2009;360:1639-1645.

El siguiente artículo comienza con un caso clínico. Se presenta la evidencia que sustenta el manejo y las estrategias, seguida de una revisión de las guías. Este artículo finaliza con recomendaciones clínicas de los autores.

Caso clínico
Embarazada de 37 años, cursando la 10 semana de gestación, que consulta por sangrado vaginal. El examen físico demuestra altura uterina correspondiente a la edad gestacional con niveles de sub-beta HCG de 22.000 mIU/ml. Por ecografía no se comprueban latidos fetales. Luego de recibir un diagnóstico de aborto incompleto, la paciente es sometida a una evacuación uterina; el examen anatomopatológico indica mola completa. ¿Cómo debe ser manejado este caso?

El problema clínico
El embarazo molar comprende dos entidades distintas, mola parcial y mola completa, que pueden ser diferenciadas por la morfología y el examen histopatológico de acuerdo al patrón cromosómico. La mola completa no presenta tejido embrionario o fetal. Clásicamente la vellosidades coriales presentan hiperplasia trofoblástica difusa y marcada atipía del trofoblasto del sitio de implantación. La mola completa usualmente tiene cariotipo 46 XX, y los cromosomas molares son de origen paterno completamente. La mayoría de las molas completas son homocigotas y derivan de un ovocito anucleado, fertilizado por esperma haploide (23X) que se replica dentro del ovocito. A pesar que las molas completas tiene un origen paterno, el ADN mitocondrial es de origen materno.

a. Division of Gynecologic Oncology, Department Of Obstetrics and Gynecology, Brigham and Women’s Hospital. b. Médica, Jefe de Residentes de Tocoginecología del Hospital Materno Infantil Ramón Sardá.

En oposición a la mola completa, la mola parcial se caracteriza por vellosidades coriales que varían de tamaño, con hiperplasia trofoblástica focal, atipía focal del trofoblasto del sitio de implantación, prominentes inclusiones estromales trofoblásticas y tejido fetal o embrionario. La mola parcial usualmente tiene cariotipo triploide que deriva de la fertilización de un aparente óvulo normal por dos espermatozoides. Cuando se identifica un feto en la mola parcial, éste usualmente tiene anomalías congénitas asociadas a triploidias como sindactilia, labio leporino o paladar hendido. Las molas completas generalmente se diagnostican en el segundo trimestre, y algunos signos y síntomas son comunes al momento de la presentación, incluyendo altura uterina mayor a la correspondiente por amenorrea, anemia, toxemia, hiperemesis, hipertiroidismo y falla respiratoria. No obstante, la presentación clínica y las características patológicas de una mola completa han cambiado en las últimas dos décadas. En una serie de casos de embarazadas entre 1965 y 1975 del New England Trophoblastic Disease Center la edad promedio de diagnóstico fue de 16,5 semanas, la frecuencia de altura uterina aumentada para la edad gestacional fue de 51%, anemia 54%, toxemia 27%, hiperemesis 26%, hipertiroidismo 7% y falla respiratoria del 2%. Con la disponibilidad de test sensibles para la detección de sub-beta HCG y el uso de la ecografía precoz, el diagnóstico ahora es usualmente realizado en el primer trimestre, antes del desarrollo de los signos y síntomas. Por ejemplo, en una serie de casos diagnosticados entre 1988 y 1993, la edad gestacional al diagnóstico fue de 11,8 semanas, la altura uterina mayor que la esperada por la amenorrea, anemia, toxemia e hiperemesis se detectaron solo en un 28%, 5%, 1% y 8% de las embarazadas respectivamente, y no se detectó hipertiroidismo o falla respiratoria. La incidencia de sangrado vaginal como síntoma de presentación también disminuyó de un 97% a un 84% en la última serie de casos.
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Las embarazadas con una mola parcial usualLa mola parcial también se caracteriza por mente se presentan como síntomas hallazgos ecográficos tales code un aborto incompleto, inclumo imágenes quísticas focales en El diagnóstico yendo genitorragia, altura uterina la placenta y una razón entre el definitivo requiere menor o igual a la correspondiente diámetro transverso sobre el ande la confirmación por amenorrea, en oposición a las teroposterior del saco gestacional del análisis características de una mola commayor a 1,5; esto último se relaanatomopatológico. pleta. Los síntomas y la edad de ciona con triploidia (Figura 2). En diagnóstico de una mola parcial no un estudio donde se encontraron han cambiado a través del tiempo. ambos hallazgos el valor predictivo positivo de mola parcial fue de 87%, aunque esto no Estrategias y evidencias ha sido validado.

Diagnóstico

Ecografía Debido a que la mola completa presenta vellosidades coriales hidrópicas, el hallazgo ultrasonográfico de un patrón vesicular es altamente sugestivo de dicho diagnóstico. Comparado con las molas completas que se diagnostican más tardíamente, la mola completa diagnosticada en el primer trimestre presenta menor cavitación y vellosidades más pequeñas. A pesar de esto, la ecografía puede detectar la mayoría de estos casos. Los hallazgos ecográficos que no incluyen las características de un embarazo molar usualmente son presumidos como abortos incompletos (Figura 1). Un nivel de sub beta HCG elevado al momento de la ecografía ayuda a realizar el diagnóstico diferencial entre mola completa y aborto incompleto. Sin embargo, el diagnóstico definitivo requiere de la confirmación del análisis anatomopatológico.

Medición de sub beta HCG Debido a que las células trofoblásticas (que producen HCG) presentan hiperplasia en un embarazo molar, la presencia de una mola completa se relaciona con altos valores de HCG. En cambio, la mola parcial presenta hiperplasia trofoblástica menos evidente; por lo tanto, se relacionan en menor medida con elevados niveles de HCG. Desafíos en el diagnóstico anatomopatológico La detección más temprana y la evacuación de las molas completas han hecho que el diagnóstico patológico sea imprescindible. La mola completa temprana presenta aspectos morfológicos tan sutiles que pueden llevar a que sean mal clasificados como mola parcial o abortos no molares. El adecuado diagnóstico anatomopatológico puede ser facilitado con citometría de flujo para

Figura 1. Ultrasonografía de una paciente con embarazo molar completo del primer trimestre

Figura 2. Ultrasonografía de una paciente con embarazo molar parcial del primer trimestre

Se observan cambios vesiculares difusos y la ausencia de saco gestacional. (Cortesía de Carol B. Benson, M.D., Dept. of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston).
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Se observan cambios vesiculares focales en la placenta y un feto con saco gestacional (abajo). (Cortesía de Carol B. Benson, M.D., Dept. of Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston).

determinar la ploidía y a través de biomarcadores de sangrado, infección y de tejido molar retenido maternos o paternos para la exprecomparado con ocitocina o prostasión de genes. Las mola completas glandinas. Debido que el antígeno Las embarazadas que y los abortos incompletos son geneRh se expresa en el trofoblasto, las reciben el diagnóstico ralmente diploides y las molas parembarazadas Rh negativas deben de embarazo molar ciales son generalmente tripliodes. recibir la profilaxis con inmunogdeben ser estudiadas Debido a que las molas completas lobulinas al momento de la evacuapara descartar no presentan cromosomas materción. Las embarazadas que tienen complicaciones como nos algunos genes producidos por paridad completa o no desean tener estos mismos van a estar ausentes, más hijos pueden ser sometidas a la anemia, toxemia e como por ejemplo el p57 y PHLDA2. histerectomía. A pesar que la histehipertiroidismo. Por lo tanto una mola completa es rectomía previene la evolución de diploide con p57 y PHLDA2 negatila enfermedad local, no elimina la vos, un aborto es diploide con p57 enfermedad sistémica metastásica. y PHLDA2 positivos y una mola parcial es triploide Luego debe realizarse un cuidadoso monitoreo de con p57 y PHLDA2 positivo. los niveles de HCG para confirmar que no se haya desarrollado una enfermedad persistente.

Hallazgos histopatológicos y cromosómicos en mola completa y parcial
Características Cariotipo Expresión de genes maternos p57 y PHLDA2 Tejido fetal o embrionario Vellosidades coriales hidrópicas Hiperplasia trofoblástica Inclusiones estromales trofoblásticas Trofoblasto en el sitio de implantación Mola completa Diploide 46(XX) usualmente 46 (XY) Negativo Ausente Difusa Difusa Ausente Atipía marcada Mola parcial Triploide

Positivo Presente Focal Focal Presente Atipía media

Conducta médica
Las embarazadas que reciben el diagnóstico de embarazo molar deben ser estudiadas para descartar complicaciones como la anemia, toxemia e hipertiroidismo. Todas las embarazadas deben ser sometidas a un examen físico y estudios de laboratorio, incluyendo grupo y factor sanguíneo, hematocrito, evaluación de hormonas tiroideas, hepatograma y función renal. Luego se debe evaluar el modo de evacuación uterina. El aspirado-legrado uterino es el método óptimo para la evacuación a pesar del tamaño uterino, en embarazadas que desean mantener su función reproductiva, ya que acarrea un muy bajo riesgo

Neoplasia persistente luego de un embarazo molar La neoplasia trofoblástica gestacional metastásica o no metastásica puede desarrollarse de una mola parcial o completa. La neoplasia no metastásica se genera cuando el tejido molar o coriocarcinoma invade la pared uterina y no existe evidencia de enfermedad más allá del útero, mientras que la enfermedad metastásica se disemina más allá del mismo. En el 2002, la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología estableció un nuevo criterio para el diagnóstico de neoplasia persistente luego de un embarazo molar. Este criterio incluye niveles de sub-beta HCG que no regresan a la normalidad luego de la evacuación, evidencia de metástasis, diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma; cualquiera de ellos establece el diagnóstico de enfermedad persistente. La incidencia de enfermedad trofoblática gestacional luego de una mola completa en los EE.UU. fue reportada del 18 al 29% y no fue afectada por el diagnóstico y tratamiento precoz. En nuestro centro, luego de la evacuación de una mola completa, la invasión local uterina fue diagnosticada en el 15% de las embarazadas y las metástasis fueron diagnosticadas en el 4%. La quimioterapia demostró ser altamente efectiva en el tratamiento de ambas enfermedades, metástasica o no metástasica, con una tasa de curación del 80 al 100% dependiendo de la extensión de la enfermedad. Ciertas características clínicas son sugestivas de tumores luego de un embarazo molar. Dentro de 858 embarazadas con mola completa que fueron seguidas en nuestro centro, la presencia de tumor persistente luego de la evacuación fue significativamente mayor en aquellas embarazadas que
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presentaban signos de marcada proliferación trofomiento de los niveles de HCG luego de la evacuación blástica, niveles de HCG mayores a 100.000 mUI/ml, sin mayor compromiso para la paciente. tamaño uterino mayor que el coDebido a que un nuevo emrrespondiente a edad gestacional barazo puede comprometer el Las embarazadas con o quistes tecaluteínicos mayores curso clínico del seguimiento de mola completa que a 6 cm de diámetro, que entre las los niveles de sub-beta HCG, las presentan marcada embarazadas que no presentaban embarazadas con mola deben ser elevación de subestos hallazgos clínicos. La tasa de aconsejadas sobre anticoncepción. beta HCG y tamaño invasión uterina posterior dentro de El DIU no debe ser colocado antes uterino anormal antes las embarazadas con signos de prode la remisión de la HCG por el de la evacuación liferación trofoblástica fue del 31%, riesgo de perforación si el tumor son categorizadas comparado con un 3,4% entre las está presente. Se debe recomendar como embarazadas embarazadas sin estos signos y la métodos de barrera o anticoncepde alto riesgo para tasa de metástasis fue del 8,8% comción hormonal. parado con un 0,6%. Por lo tanto, las Aunque existe limitada inforneoplasia trofoblástica embarazadas con mola completa mación que sugiera el uso de antigestacional. que presentan marcada elevación concepción hormonal antes de la de sub-beta HCG y tamaño uterino remisión de gonadotropinas, pueanormal antes de la evacuación son categorizadas de asociarse con un aumento 2 a 3 veces mayor como embarazadas de alto riesgo para neoplasia de la frecuencia de tumor luego de un embarazo trofoblástica gestacional. molar. Un estudio randomizado reciente no muesEl riesgo reportado para el desarrollo de neotra riesgo de aumento de neoplasia trofoblástica plasia trofoblástica gestacional luego de una mola luego de un embarazo molar. Además otros tipos parcial es del 0 al 11%. La neoplasia trofoblástica de estudios observacionales no reportaron gestacional fue reportada en 73 de 7.155 embarazadas asociación significativa entre anticonceptivos con mola parcial en 10 centros (1%) y 22 de 390 emhormonales y tumor persistente. barazadas en nuestro centro (5,6%); en nuestra serie de casos, los síntomas clínicos de presentación no se Embarazo futuro diferencian de embarazadas de alto riesgo para tumor Luego de un embarazo molar la paciente y su persistente de aquellas que no presentan riesgo. pareja se preocupan sobre el riesgo de un posible embarazo molar en el futuro. Serie de casos inMonitoreo de HCG luego de la evacuación dican que la mayoría de las embarazadas con un de la mola embarazo molar que se embarazan posteriormente, Luego de la evacuación los niveles de sub-beta pueden presentar embarazo molar, pero no existe HCG seriados deben ser monitorizados en embaraun riesgo aumentado de otra enfermedad molar; el zadas con mola completa o parcial para facilitar el riesgo absoluto es del 1% luego de un único embadiagnóstico temprano de una neoplasia trofoblástirazo molar y del 15-18% luego de dos embarazos ca persistente. Para asegurar que las embarazadas molares anteriores. Por este riesgo aumentado, es tengan una remisión completa, los tests de HCG aconsejable realizar ecografía en el primer trimestre deben realizarse semanalmente hasta que los nipara confirmar un embarazo normal. Se considera veles de sub-beta HCG sean indetectables por tres adecuado que las embarazadas inicien la búsqueda semanas, luego mensualmente hasta ser negativos de su embarazo luego que hayan completado los por 6 meses. Reportes de múltiples centros indican exámenes de sub-beta HCG. que una vez que los niveles son indetectables, la elevación recurrente de la HCG ocurre en menos Áreas de incertidumbre de un 1% de los casos. El tiempo de recaída no El período de seguimiento luego de la evacuafue específicamente indicado en la mayoría de las ción de una mola es incierto. embarazadas. En una serie que involucra 4.754 El uso de quimioterapia profiláctica al momento embarazadas con mola, 27 de ellas (0,6%) recayeron de la evacuación también es incierto. En dos estuluego de al menos un test negativo de sub-beta HCG. dios realizados, la quimioterapia en embarazadas En 8 series clínicas desde 2004, solo 2 de más de con alto riesgo de mola completa resultó en una 2.000 embarazadas con mola presentaron tumor reducción significativa en la incidencia de neoplasia persistente luego de una sub-beta HCG indetectable. molar persistente. El uso de quimioterapia está Esto sugiere que se podría acortar el lapso de seguiconsiderado en embarazadas con alto riesgo en las
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cuales el seguimiento con HCG no está disponible o por falta de adherencia de la paciente.

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Guía
La ACOG recomienda testear HCG cada una o dos semanas luego de la evacuación uterina en toda paciente con niveles elevados, y luego mensualmente por 6 meses una vez que los niveles han sido indetectables. La FIGO estableció la siguiente guía de diagnóstico de enfermedad persistente: 4 o más determinaciones de HCG que muestren una meseta en un período mayor a 3 semanas, un aumento de los niveles de HCG del 10% o más en tres o más determinaciones en por lo menos dos semanas, la presencia de coriocarcinoma al examen histopatológico y la persistencia de niveles de HCG luego de 6 meses de la evacuación.

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Conclusiones y recomendaciones
La mujer descripta en la introducción presenta signos y síntomas de aborto incompleto. No presentó las características clásicas de enfermedad molar (útero de mayor tamaño que el correspondiente a la amenorrea, aumento marcada de sub-beta HCG ni características ecográficas de mola). Esta ausencia de hallazgos es común en la mayoría de las molas diagnosticadas en el primer trimestre. En casos en los que los hallazgos histopatológicos no son diagnósticos, el uso de la citometría de flujo para determinar ploidia y las determinaciones de productos génicos maternos pueden facilitar el diagnóstico. El aspirado-legrado es recomendado para la evacuación, luego se debe testear los niveles de sub-beta HCG en todas las embarazadas hasta que se negativicen, lo que es indicativo de remisión. La ACOG recomienda tests de HCG hasta 6 meses después que los niveles de la hormona hayan sido indetectables, aunque el riesgo de recurrencia una vez que los niveles han sido negativos es del 1%; por lo tanto sería posible abreviar el período de seguimiento. Las mujeres deben tener anticoncepción durante todo el período de seguimiento de sub-beta HCG, mientras que es recomendado el uso de anticoncepción hormonal. Las embarazadas deben ser asesoradas de que a pesar que el riesgo de un futuro embarazo molar es ligeramente mayor luego de un solo antecedente de embarazo molar, en la mayoría de los casos el futuro embarazo será normal.

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